Tân Tiếu Ngạo Giang Hồ 2025 xoay quanh Đông Phương Bất Bại thật (Diệp Chính Minh) và Đông Phương Bất Bại giả (Trương Vũ Kỳ). Vì chưa luyện thành Quỳ Hoa Bảo Điển để đối phó Nhậm Ngã Hành (Doãn Tử Duy) nên Đông Phương Bất Bại thật đã tìm 12 thế thân còn mình thì ở ẩn để tiếp tục luyện công.